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短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用(三丁酸甘油酯,三乙、丙酸甘油酯类)

短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用

肠外与肠内营养 1999年第4期第6卷 综述

作者:许 勤

单位:南京医科大学第一附属医院普外科,南京 210029

关键词:短链脂肪酸;肠道外科

许 勤综述, 吴文溪审校

摘要: 短链脂肪酸(SCFA)是碳链为1~6的有机脂肪酸,由饮食中不消化淀粉、纤维多糖等在结肠腔内经厌氧菌酵解生成,主要包括乙酸、丙酸、丁酸等,是结肠腔内重要的有机酸阴离子,通过离子与非离子形式由肠上皮细胞吸收,同时促进水电解质吸收。作为结肠粘膜首选的能源底物,SCFA增进钠吸收,促进结肠上皮细胞增殖与粘膜生长,提供代谢能源,增加肠血流,刺激胃肠激素生成,是结肠粘膜重要的营养素。在肠道外科的实验和临床研究中,通过灌肠法、回肠末端置管灌注、提供可酵解底物及静脉输入等途径补充SCFA,可增加肠吻合口强度,促进肠吻合,缓解和治疗旷置性结肠炎、短肠综合征、TPN所致肠失用、溃疡性结肠炎以及结直肠切除术后的储袋炎等,可望有广泛的应用前景。

中图分类号:R459.3  文献标识码:A  文章编号:1007-810X(1999)-04-0218-06   短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)是碳链为1~6的有机脂肪酸,其中对人体代谢作用最为重要的有直链乙酸、丙酸和丁酸[1]*。大肠中的厌氧菌将胃肠道未消化吸收的碳水化合物、纤维多糖等分解成SCFA,并很快被吸收。SCFA是结肠粘膜重要的营养素,其生理作用及在临床上的应用日益受到重视。

1 SCFA的体内代谢

1.1 SCFA的生成 SCFA是结肠内重要的有机酸阴离子,由饮食中碳水化合物经肠道细菌酵解生成。其底物主要是非淀粉多糖、不消化淀粉,其他如不吸收寡糖、少量蛋白及胃肠道分泌物、粘膜细胞碎屑也与SCFA的生成有关。盲肠、结肠是细菌酵解的主要部位。大肠内容物每克含菌量高达10~10,结肠的无氧状态为厌氧菌酵解提供了理想的环境与场所。肠菌酵解不需要氧分子或其他无机离子作为最终电子受体,酵解反应自行平衡。大多数糖分解菌经由Embden-Meyerof通路形成丙酮酸,自丙酮酸起不同的细菌可形成不同生成物(图://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html

1)。肠菌对碳水化合物代谢的主要终末产物是乙酸、丙酸、丁酸、二氧化碳、甲烷、氢气和水。其中乙、丙、丁酸所占比例高达85%。不同酵解底物生成的SCFA总量、比例不尽相同,但乙酸盐所占比例最高,可溶性纤维果胶生成乙酸、丙酸、丁酸的比例为80∶12∶8,淀粉1112

为62∶15∶22,通常混合餐为63∶22∶8[2]。若每天有20 g碳水化合物在结肠中被代谢,则约生成200 mmol/L SCFA。影响SCFA生成的其他因素,有结肠转运时间、粘膜分泌、药物作用等,通过阶段接触时间、表面特性及菌群而影响SCFA的生成率。右半结肠偏酸的环境中,未消化的物质提供可利用的底物多,细菌生长与活力高、SCFA的浓度亦高(142 mmol/kg);当肠内容进入左半结肠时,可酵解底物减少,酵解降低,SCFA浓度亦下降(96 mmol/kg)[1]。

图1 纤维酵解及SCFA生成示意图

1.2 SCFA的吸收 尽管肠内SCFA生成量较大,但每天粪便排出量仅为7~20 mmol,大部分SCFA在结肠内已被吸收。正常生理状况下,结肠内SCFA以阴离子形式存在,但其吸收通过离子与非离子形式进行。经由上皮的非离子形式弥散是主要的。因此,SCFA的吸收需要肠腔内的阳离子,通过盲肠、近端结肠Na-K交换,或将CO2转化为碳酸而分解出阳离子与碳酸氢根。在细胞内一旦脂肪酸重新离子化,阳离子与Na交换,后者通过Na-K ATP泵出。而离子形式的SCFA吸收可能经由SCFA-HCO3交换,因此,SCFA吸收过程刺激了肠道Na、Cl吸收以及HCO3的分泌,在肠道电解质与水的吸收上SCFA起着重要作用。若以C标记的SCFA输入结肠,15 min后即可在呼出气中检出,50%的标记物在6 h内从呼吸排出。增加吸收面积或吸收时间,提高SCFA腔内浓度,可增加其吸收。三种不同的SCFA在结肠不同节段吸收率不同,乙酸在盲肠与近端结肠吸收最高,丁酸在远端结肠吸收最高。

1.3 SCFA的代谢 一旦乙酸、丙酸、丁酸为结肠粘膜上皮细胞吸收,可被转运至肝进一步代谢或被结肠粘膜上皮细胞用作能源消耗。培养的游离结肠上皮细胞http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html,75%的氧消耗来自丁酸盐的氧化。若丁酸是唯一可利用能源时,可完全被结肠粘膜利用,生成酮体和CO2。体外研究表明,在葡萄糖、酮体、谷氨酰胺等作为呼吸能源时,结肠粘膜上皮细胞首选丁酸。仅有少量丁酸盐可透过结肠粘膜上皮细胞,因此,丁酸门静脉血浓度很低。与此相反,相当量的乙、丙酸未被结肠粘膜就地代谢,而是经门脉转运至肝内作为能源。静脉血乙酸浓度禁食时为50 μmol/L,进食可酵解碳水化合物时达100~300 μmol/L,无结肠病人则乙酸浓度很低。乙酸盐半衰期仅几分钟,可为骨骼肌、心肌、脑所代谢[2] --14--     。在肝内乙酸可用来合成长链脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐及β-羟丁酸。丙酸约50%在肝内被用作糖原异生底物。

在动物实验中发现,丙酸盐可导致血胆固醇水平下降。人体研究中提示,丙酸盐抑制肝合成胆固醇,并使血胆固醇向肝内再分布。

2 SCFA的生理作用

2.1 促进水钠吸收 非离子化酸HSCFA的吸收可促进Na-H交换,刺激Na的吸收;丁酸还通过产能提供ATP增加细胞内CO2,经碳酸酐酶作用产生H而促进Na-H交换

-    [3]   ;Na 的吸收又刺激了SCFA的吸收。结肠粘膜上皮细胞对Na吸收增加,继之增加水的吸收,这正

是由饮食性纤维生成的SCFA具有抗腹泻作用这一假设的理论依据。抗生素抑制肠道菌群,减少SCFA生成,引起肠道水钠吸收降低,可导致抗生素相关性腹泻。肠道管饲营养时,由于大部分配方中碳水化合物大都在小肠吸收,导致结肠饥饿,SCFA生成减少,结肠粘膜营养不良,低水钠吸收,易发生腹泻。

2.2 促进结肠细胞增殖和抗新生物的作用 放射性标记胸腺嘧啶脱氧核苷的动物研究表明,饮食中添加纤维素可提高结肠隐窝上皮细胞的更新和迁移。给大鼠添加瓜尔豆胶和果胶,其结肠上皮细胞增殖加快,而低纤维饮食可产生以粘膜发育不全、结肠上皮细胞增殖减少为特征的结肠萎缩。流质饮食中添加可溶性纤维可促进病人术后结肠上皮细胞的增殖,维持结肠粘膜的完整[4]。大鼠结肠灌注乙酸、丙酸、n-丁酸混合液,能增加空肠、近端结肠

[5]粘膜DNA含量,刺激肠http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html上皮细胞增殖。其中丁酸对结肠上皮细胞增殖与粘膜生长起主要

作用,对隐窝上皮细胞增殖的剂量依赖性、刺激作用顺序是丁酸>丙酸>乙酸。结肠内灌注丁酸能促进粘膜生长,表现为粘膜总量、DNA含量和有丝分裂指数的增加。

与对正常结肠上皮细胞的增殖刺激作用相反,SCFA(尤其是丁酸)在体外抑制结、直肠肿瘤细胞的生长。正常大鼠结肠的体内研究也发现,丁酸降低隐窝表面的高度增殖[6]。丁酸

[7]还抑制由1,2二甲肼(DMH)致癌物诱导的大鼠结肠肿瘤的生长,明显降低结肠癌的发生。

2.3 提供能源底物 结肠中经由酵解产生的能量主要依赖于饮食性碳水化合物的质和量。理论上摄入平衡饮食酵解产能约占总能量需要的3%~9%(约20~60 g物质被酵解),淀粉为主食的人群中其所占比例更高[8]。SCFA作为首选的代谢性燃料,提供结肠粘膜总能量需要的70%,其中丁酸是大鼠结肠细胞首选能源物质。与乙酰乙酸、L-谷氨酰胺、D-葡萄糖相比,丁酸氧化主要在远端结肠进行,而葡萄糖、谷氨酰胺氧化则主要在近端结肠。人类结肠细胞对能源物质的选择与大鼠中的发现相类似。

2.4 增加肠血流 肠腔内灌注SCFA结肠血流可增加24%,提示SCFA有扩张结肠血管的作用,其中以丁酸的作用最强。离体结肠研究发现,单独应用SCFA的任一种或混合应用,阻力动脉均出现明显的浓度依赖性扩张作用,表明SCFA能改善结肠微循环,对结肠粘膜产生营养作用[9]。SCFA对末端回肠微循环也有影响,能使离体的人回肠阻力动脉舒张,且在

质、量上与对结肠血流的作用相似

直肠粘膜的血流[9][10]。也有研究发现,SCFA在体内可刺激Hartmann术后。

2.5 刺激胃肠激素生成 胃泌素、肠高糖素、酪酪肽(PYY)是常提及的介导肠上皮细胞增殖和肠粘膜生长的三种激素。可酵解纤维产生的刺激结肠上皮细胞增殖的作用,与整个肠道肠高糖素及结肠PYY水平升高密切相关,而与血浆胃泌素水平无明显相关。但SCFA灌入有神经支配正常的大鼠盲肠,其产生空肠营养作用却与空肠胃泌素水平增高相关[11]。若SCFA灌入去神经支配的大http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html鼠盲肠,并不提高胃泌素水平,也无促进空肠营养作用。空肠PYY水平在有神经支配与去神经支配时增加都不明显。静脉输入SCFA还直接刺激胰腺腺泡的分泌,增加胰高血糖素和胰岛素的分泌,其作用强弱依赖于SCFA剂量。胰腺和胆道的分泌物可刺激肠粘膜生长。

2.6 自主神经系统 自主神经在介导SCFA对肠道的营养中起一定作用。迷走神经离断术或用硫酸胍乙啶阻断交感神经可解除结肠灌注SCFA产生的肠营养作用。Reilly的实验也显示,副交感神经与交感神经均介导了盲肠SCFA灌注产生的空肠营养作用

[13][12]。但也有研究认为,SCFA短期应用、快速灌注时产生的空肠上皮细胞增殖作用,并不需要具备完整的自主传出神经。

3 SCFA在肠道外科上的应用

3.1 增加肠吻合口的强度 基于添加果胶的要素饮食能促进化学性结肠炎模型的愈合,在大鼠结肠吻合模型中观察吻合口部位的破裂压(BP)、肠壁张力(BWT)、羟脯氨酸含量及肠粘膜pH值,表明添加1%柠檬果胶的要素饮食能明显增加实验性动物肠吻合口强度,促进愈合[4];用SCFA结肠腔内灌注,其BP与BWT明显高于电解质灌注组和非灌注组,证实SCFA

[14]对肠吻合有促进作用。可能机制是:SCFA刺激结肠粘膜上皮细胞增殖,肠吻合口上皮细

胞形成加速,胶原溶解速度减慢;脯氨酸和赖氨酸是胶原纤维交织、稳固所必需的,其羟化需有氧的参与,SCFA特别是乙酸促进肠血流和氧的摄入,促进胶原成熟。然而静脉补充SCFA并未增加肠吻合口机械强度(BP、BWT),也未提高羟脯氨酸含量,可能因为结肠血流只占心输出量的8%~9%,与腔内灌注同样剂量的SCFA用于静脉内,到达结肠的量只是结肠腔内灌注时的1/10,不足以促进愈合。提高静脉用SCFA浓度,将130 mmol/L的n-丁酸钠加入TPN溶液中,实验组BP、BWT明显高于对照组,但两组间羟脯氨酸含量无明显差异[15]。

3.2 缓解旷置性结肠炎 Hartmann术后发生的旷置性结肠炎可无症状,也可表现为血性引流液、血性粘液便、腹痛等。重新吻合肠道可使炎症消退,常规激素治疗很少有效。可能http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html与结肠粘膜上皮细胞营养物,特别是SCFA缺乏有关[16]。用SCFA灌肠,由内窥镜、活检评定治疗反应,显示旷置肠段缺乏正常情况下产生SCFA的厌氧菌菌群,证实缺乏SCFA可引起旷置性结肠炎,间断灌注补充SCFA能缓解之。Rolandelli用SCFA灌洗治愈1例因将乙

状结肠替代重建阴道表现为出血的病人

出现阴性结果。 [3]。SCFA疗程需4~6周,若时间短,仅2周则可

3.3 减少TPN的肠失用 TPN可致肠失用,肠粘膜萎缩、功能低下而产生腹泻。此萎缩可经应用肠内营养而预防并逆转。无纤维饮食所致末端小肠和结肠的萎缩,可经饮食中添加纤维而预防。但肠失用后若迅速再灌食会明显加重腹泻。据此,Roediger假设肠腔内SCFA缺乏,短期可致肠粘膜萎缩,长期可致营养性结肠炎,肠内提供纤维或直接肠外给予SCFA可能对腹泻和营养性结肠炎的预防和治疗也有作用[1][18]。大鼠实验表明,TPN组的空肠、回肠明显萎缩,静脉添加SCFA的TPN组与盲肠灌注SCFA的TPN组萎缩明显减少,且两组间小肠粘膜DNA含量无明显差异,认为无论是静脉输入还是盲肠灌注,添加SCFA的TPN均有效降低动物TPN肠失用所致粘膜萎缩,目前尚缺乏临床研究资料。

3.4 治疗短肠综合征 短肠综合征是以肠粘膜表面积减少引起吸收不良、腹泻和体重丢失为特征。剩余肠道适应性地扩张、增长,粘膜上皮细胞增殖增强,以代偿其吸收能力。TPN作为唯一营养来源时可抑制肠适应,经口进食则增加肠道适应的机会。切除大鼠80%小肠,喂以添加2%果胶的要素饮食,其结肠粘膜DNA含量明显增高,且肠适应和体重维持方面明显优于对照组;若TPN溶液中添加SCFA,则可阻止剩余空肠、回肠的粘膜萎缩,而且其粘膜重量、DNA含量明显高于TPN组[19]。尽管两组间结肠粘膜参数无明显统计学差异,但实验组参数均高于对照组,表明大段小肠切除后由TPN引起的小肠粘膜萎缩,可因静脉添加SCFA而减轻,且添加SCFA的TPN可促进肠适应。

3.5 缓解溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎病因至今不明,可能与结肠粘膜能量缺乏有关,源于SCFA产生、吸收、利用障碍。将SCFA应用http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html于急性远端结肠病变者,结果平均疾病活动指数(DAI,包括临床、粘膜内镜表现)和炎症的组织学分度明显下降

灌肠可有效治疗直肠、乙状结肠和降结肠部位的溃疡性结肠炎[21][20]。Chapman证实,SCFA

[22]。用丁酸钠灌肠,发现丁。对酸组临床症状(排便次数、直肠出血等)改善,内镜评分及炎症组织学分度明显降低

于常规治疗无效者,SCFA及丁酸钠灌肠均显示有不同程度临床改善,或改善程度相似,表明SCFA灌肠作为常规用药对远端溃疡性结肠炎病人同样有效,费用低廉,且为结肠内生理性内容物,无不良反应。至于是混合的SCFA还是单一成分(如丁酸)灌肠效果更好,尚待研究。

3.6 用于回肠贮袋炎 溃疡性结肠炎病人行全直肠结肠切除回肠贮袋-肛门吻合术后,约1/3发生回肠贮袋炎,症状有腹泻、血性流出物、发热等,病人排泄物中SCFA浓度、量明显降低,回肠贮袋适应后,SCFA产生逐渐增加,1年后达到未切除结肠个体的浓度水平

[24][23]。但饮食中添加果胶对排便次数、贮袋功能、粪便坚实度等没有明显影响。直接用SCFA灌肠对炎性粘膜无效,甚至促进溃疡形成

治疗却能降低回肠贮袋的炎症反应。用丁酸栓剂也无明显临床改善,而谷氨酰胺栓剂[25]。动物实验中谷氨酰胺能缓解和预防肠道炎症的发展。

目前现有资料很难支持SCFA在回肠贮袋炎治疗中的作用,对于回肠-肛门贮袋来说,小肠粘膜的首选能源物质谷氨酰胺可能更合适。

3.7 用于盲肠切除术后 盲肠切除术后病人常腹泻,可能由于失去了盲肠的酵解作用。大鼠切除盲肠后结肠灌注丁酸组的结肠粘膜增生指标均明显增加,SCFA灌注组的空肠、回肠、结肠粘膜DNA含量均明显提高[5],说明SCFA灌注可产生小肠、结肠的营养作用,而丁酸主要对结肠有营养效果,人体切除盲肠后补充SCFA是否会改善临床症状有待研究。

3.8 SCFA的补充途径 从肠内、外两方面考虑:①肠内直接提供SCFA。由于被动输入的SCFA可被胃、小肠粘膜有效吸收而无法到达结肠,可行方法一是灌肠逆行注入,对于旷置性结肠炎、非特异性直肠乙http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html状结肠炎、溃疡性结肠炎等,灌肠法已被成功应用

然而灌肠给予的物质只能到达降结肠,整个结肠粘膜对它的接触是不均匀的[21][16,20~22]。。方法二是

[5,7,12,14]在回肠末端、盲肠、结肠近端手术放置导管顺行灌注,动物实验中广泛应用此法

②提供可酵解底物:纤维素、果胶等,口服或经鼻胃管、胃肠造口管滴入

[18,19][4,14]。。此法依赖于细菌的酵解机制。当术前结肠清洁或应用抗生素时,可明显削弱此机制。③静脉输入SCFA已在动物实验中证实,可产生明显的肠营养作用

。但因以盐形式输入,受阳离子(如[15]Na)量的限制,且到达结肠部分与结肠血流量成比例,需提高静脉用SCFA浓度。随着包含有SCFA的结构酯的研究和发展,理论上允许较大量输入,可望解决这一问题。

总之,SCFA作为结肠厌氧菌对饮食性纤维、未消化淀粉等物质降解、酵解的终末产物,被结肠粘膜上皮细胞吸收,为结肠粘膜提供能源。具有促进水钠吸收,刺激结肠上皮细胞增殖和粘膜生长,增加肠系膜血流和胃肠激素分泌等生理作用。在增强结肠吻合口牢度、缓解和治疗旷置性结肠炎、TPN所致肠失用,以及短肠综合征、溃疡性结肠炎等的动物实验与临床研究中证实有广泛应用前景。

作者简介:许勤(1968-),女,江苏省宜兴市人,讲师,医学硕士,从事胃肠外科专业。   参考文献:

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